民国时期，周家口凭借南北航运枢纽的重要地理位置，延续了清晚期的转运贸易，依然是中原地区的商贸中心。市镇三寨毗连、隔河相望，寨内人烟稠密、富商云集，街上票号、钱庄、店肆林立，码头舟船簇集、财货堆积。白天南寨大十字街熙熙攘攘，夜晚码头万家灯火。经济的繁荣引起了土匪的觊觎。在民国存续38年间，多股土匪攻陷周家口，有记录的就达十多次，他们烧杀抢掠，绑票勒赎，奸淫妇女，强行摊派，无恶不作，对周家口的经济造成了极大危害。历史学者秦国攀、孟伟在所著的《周口，天下口》中认为“社会动荡不安，匪患破坏严重，这是导致民国期间周家口衰落的直接原因”。

土匪在豫东也称为“杆子”“蹚将”“响马”“刀匪”“刀客”。清朝末年，由于政局动荡、社会秩序紊乱等因素，土匪趁机蜂拥而起，进入民国后，匪患猖獗。为攫取更大利益，土匪直接攻打城镇，当“围子”（黑话，城寨）久攻不下时，他们就“碰杆”（黑话，多股土匪合在一起）强攻。一马平川、无险可守又分属两个县的商贸重镇周家口，在土匪侵袭时首当其冲。据《周口市志》（1994年版）记载，“民国12年（1923年）4月27日，周家口被老洋人（张国信）哗变之部队攻破，占领三昼夜”“民国13年（1924年）10月1日，杆首路老九带领500人，攻破周家口，绑票数百人”“民国15年（1926年）8月11日黎明，杆首牛绳五率领万余人进犯周家口南寨，12日破北寨，烧杀掠夺、奸污妇女，无所不为”“民国16年（1927年）5月10日，合股杆众，进攻淮阳县，攻城不克，西陷周家口镇”“民国17年（1928年）正月初五，杆首史万成，攻破商水县城，盘踞56天，县城附近柴堂、艾营（现属周口）深受其害”“民国17年6月6日，杆首吉维成（又称老吉子）率众攻破周家口北岸，部分民宅、商店被掠夺、焚烧”“民国37年（1948年）4月10日，杆首张庆禄（外号张豁子）……是夜窜入周口，抓走贫民积极分子11人，其中7人在太康县被活埋”“民国37年7月29日，土顽张庆禄、党修文等由商水进犯周口，杀害妇女1名，扔进河里7人，两日后离去”……“杀死数百人”“掠夺不计其数”“洗劫一空”“火烧三日不绝”等，寥寥数语后面，不知多少生灵涂炭，多少财物被掠、房屋被烧。

民国时期，周家口匪患危害巨大，绑架勒索、手段残忍，危害经济、破坏发展。民国13年，杆首路老九攻破周家口后，绑票数百人，甚至把周家口士绅李国瑗（外号李八少）也绑了去，最后其用30万银元赎回。另一富户樊姓之子用18万银元赎回，其余赎价不等，贫困者“亦索洋三五十元”。民国15年，杆首牛绳五攻陷北寨占据7日，出周家口时，掠去男女票约千人。土匪黑话把抓到的人票称为“叶子”，出城时，“叶子阎王”（黑话，负责看管人票的小头目）命令把“叶子”的胳膊用麻绳捆起来，连成一串，一有风吹草动，“叶子阎王”就大声吆喝“拉地硬些”（黑话，走快些）。听不懂这些黑话的“叶子”如走得慢点，“叶子阎王”的棍子就雨点般地抽向“叶子”，年龄大的“叶子”实在跑不动了，就会被当场枪杀，以警示其他“叶子”。为索要赎金，土匪会对“叶子”家的贫富情况进行甄别，黑话叫“滤叶子”，就是对“叶子”进行严刑拷打，或吊在房梁上火烤，或直接用棍子打皮鞭抽，更为骇人的还有割耳、挖眼、膏药贴眼睛、松香焊耳朵等酷刑，有的“叶子”甚至被当场打死。《时报》对民国15年杆首牛绳五陷城事件进行了详细报道：“周口南寨于十三年，曾被匪首路老九攻破一次，三年以来，元气未复，今又大受荼毒，从此周口当日见凋零矣”（《时报》1926年10月5日），《申报》也指出“此次被灾之剧，较之往年白狼老洋人、路老九诸匪所为，残酷十倍”，并预测“虽二十年难望恢复原状”（《申报》1926年12月15日）。《河南周口与陈留匪祸之经过》记录了民国15年8月，牛绳五破寨逃走后周口的惨状，“查两寨焚烧房屋，约有十分之六，人民死亡不下二千余，掳去男女票约千名。该匪远逃后，天又大雨，当时寨内一空，生存之人民，少衣乏粮者甚众，殊可惨也”。

豫东土匪嚣张的原因主要是，土匪人数众多，政府治匪不力，防守兵力不足。民国时期，天灾连年，军阀混战，吏治腐败，税赋繁重，饥民变流民，流民为活命铤而走险落草为匪，到1922年时“河南土匪大小共有二百多股，人数达十六七万”（《河南大举剿匪之情形》，《申报》1922年12月17日）。虽然北洋政府制定了严厉的《惩治盗匪法》，但地方政府由于经费等原因，甚至招匪为兵，士兵拖枪为匪，兵匪一家。从地理位置上看，周家口南北三寨分属于商水和淮阳，与之相邻的项城、沈丘又是豫皖两省的交界地带，交通发达，易攻难守，周家口地区因此成为了土匪大肆活动之地。周口、商水、沈丘、项城多次城陷，更有甚者，民国16年9月，项城被土匪攻破，县长姚文蔚也被绑为人票。到中华人民共和国成立前夕，繁华的周家口已经济凋敝，民不聊生。

1948年，陈毅和邓小平联名给毛泽东写报告，言及河南匪患，“土匪恶霸之猖獗恐无逾河南者”。中共中央对河南剿匪工作非常重视，在发动渡江战役后，留下第四野战军2个军5个师，加上10个独立团及地方武装，组成15万人的强大兵力在河南剿匪。周口市人民政府（1948年1月17日成立，属淮阳专区）按照上级指示，积极响应，广泛发动群众及地方武装，以秋风扫落叶之势，彻底扫清了周边的土匪，百年匪患销声匿迹，周口从此获得了新生。